T3-4-Hypo trial
Informatie
voor artsen
Studie voor patiënten met een hypothyreoïdie die bij behandeling met enkel LT4 (levothyroxine) aanhoudende vermoeidheidsklachten hebben.
Het probleem: Restklachten bij LT4 monotherapie
Vijftien procent van de met levothyroxine (LT4) monotherapie behandelde hypothyreoïdie patiënten heeft ondanks genormaliseerde schildklierhormoon waarden persisterende klachten, waarvan invaliderende vermoeidheid de meest voorkomende klacht is.
Met LT4-monotherapie kan nooit een fysiologische T4/T3 verhouding bereikt worden, omdat een gezonde schildklier naast T4 ook nog T3 aanmaakt. LT4/LT3 combinatietherapie zou derhalve een aannemelijke oplossing voor dit probleem zijn. De beschikbare klinische trials hebben helaas vele significante beperkingen en geven geen eenduidig antwoord.
Gezien de grootte van dit veel voorkomende probleem in de eerste, tweede en derdelijnszorg is dit een topprioriteit op de onderzoekagenda van zowel de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) als de Schildklier Organisatie Nederland (patiëntenorganisatie). In deze nationale multicenter trial zullen hypothyreote patiënten met ernstige persisterende vermoeidheid ondanks LT4 monotherapie geïncludeerd worden, en is het doel een definitief antwoord te vinden op de vraag of LT4/LT3 combinatietherapie effectief is of niet. Deze studie wordt verder (inter)nationaal breed gedragen door onder andere de Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie (NVE), het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en de European Thyroid Association (ETA).
Criteria
Criteria voor
deelname
Voor deelname aan het onderzoek dient de patiënt te voldoen aan de volgende in- en exclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- Overte of subklinische primaire hypothyreoïdie *
- Levothyroxine (LT4) monotherapie gedurende minimaal de afgelopen 6 maanden
- LT4 monotherapie dosis tussen 75 en 225 mcg, met een minimale dosering van 1.2 mcg/kg
- TSH binnen de normaalwaarden gedurende de afgelopen 3 maanden
- Ernstige vermoeidheid gedurende minstens 6 maanden met een grote negatieve invloed op het dagelijks leven, met of zonder andere persisterende klachten (dit is gebaseerd op de eigen ervaring van de patiënt, zonder oordeel van de behandelend arts)
- Voldoende beheersing van de NL taal (in woord en geschrift)
- Congenitale hypothyreoÏdie, hypothyreoïdie na (sub)acute thyreoïditis*, secundaire (centrale) hypothyreoïdie
- Eerdere schildklieroperatie, radioactief jodium behandeling of radiotherapie van het hoofd en/of de hals
- Gebruik van schildklier interfererende medicatie (huidig of eerder gebruik van amiodaron, lithium, immunotherapie, tyrosinekinaseremmers of interferon en huidig gebruik van oraal of IV corticosteroïden of dopamine)
- Huidige psychiatrische aandoening behandeld bij een “Gespecialiseerde GGZ instelling”**
- Klinische diagnose dementie
- Zwangerschap of borstvoeding gevend
- Zwangerschapswens binnen 2 jaar
- Niet-gesteriliseerde vrouwen van vruchtbare leeftijd die geen gesteriliseerde partner hebben of adequate anticonceptie gebruiken. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als: anticonceptiepil, -pleister, -ring, -staafje, prikpil, pessarium, spiraal en condoom
- Huidig of in het verleden atriumfibrilleren
- Klinisch relevant functioneel of structureel afwijkend hart (bijv. cardiomyopathie of klepgebreken)
- Actuele geleidingsafwijkingen op ECG (QRS >120 ms, verlengd QTc; vrouwen > 460 / mannen > 450 msec)***
- Frequente ventriculaire extrasystolie (= doublet, trigeminie, bigeminie of (non-sustained) ventrikeltachycardie) in het verleden of op huidig ECG**
- Recent acuut coronair syndroom of onstabiele angina pectoris (< 4 weken)
- Andere voor de hand liggende medische verklaringen voor vermoeidheid (bijv. eindstadium nierfalen; anemie, COPD Gold IV, maligniteit etc)
- Ingrijpende levensgebeurtenissen die de persisterende vermoeidheid kunnen verklaren (bijv.: rouw, scheiding, werkeloosheid).
** Behandelingen van milde niet-complexe psychologische of psychiatrische klachten worden in de “basisGGZ” gedaan, bijv. gesprekken met psycholoog/psychotherapeut of via internet (e-health). Deze patiënten worden dus niet geëxcludeerd. “Gespecialiseerde GGZ” betreft behandelingen van ernstigere psychologische/psychiatrische klachten. Deze patiënten worden dus wel geëxcludeerd.
*** Indien actueel ECG beschikbaar. Indien onbeschikbaar hoeft er voor verwijzing geen apart ECG gemaakt te worden.
Studieopzet
In totaal beogen wij 600 patiënten te includeren, waarbij de studie 16 tot 20 maanden duurt. De studie bestaat uit twee delen: overgang op een voor alle patiënten gelijk LT4 preparaat (run-in) en vervolgens de dubbelblind gerandomiseerde trial waarin LT4/LT3 combinatietherapie vergeleken wordt met LT4/placebo therapie.
Overgang op hetzelfde LT4 preparaat
In Nederland wordt LT4 door verschillende fabrikanten gemaakt met verschillende farmacokinetische eigenschappen. Omdat het gebruik van verschillende LT4 preparaten in de tweede fase van deze studie tot een significante bias kan leiden, is het voor betrouwbare studieresultaten essentieel dat alle patiënten eerst overgezet worden op hetzelfde LT4 preparaat. Dit generieke LT4 preparaat zal apart voor deze studie gemaakt worden door ACE Pharmaceuticals. Mocht het TSH gaan afwijken na overgang op dit preparaat, dan zullen doseringsaanpassingen gedaan worden om het weer te normaliseren. Hiervoor zullen maximaal twee pogingen gedaan worden. De duur van dit deel van het onderzoek kan dus variëren van 4-8 maanden. Bij een normaal TSH en aanhoudende vermoeidheidsklachten zal gestart worden met de trial. Wij verwachten dat maar in een klein aantal patiënten de vermoeidheid verdwijnt na overgang op het generieke LT4 preparaat of het niet lukt om het TSH te normaliseren. Mocht dat toch het geval zijn, dan kan patiënt uiteraard niet deelnemen aan de trial.
Dubbelblind gerandomiseerde trial LT4/LT3 vs LT4/placebo
Deel B betreft een 1 jaar durend dubbelblind gerandomiseerde trial waarin LT4/LT3 combinatietherapie met LT4/placebo vergeleken wordt. Na randomisatie vinden poliklinische bezoeken plaats na 8, 16, 26, 39 en 52 weken. Bij ieder bezoek worden naast de reguliere zorg tevens vragenlijsten afgenomen aangaande schildklier specifieke klachten en kwaliteit van leven. Bij start en einde van de trial zal er uitgebreider bloed geprikt worden. Daarin zullen tevens genetische determinanten en metabolieten bepaald worden, met als doel om na afronding van de studie subgroepen te kunnen identificeren die voornamelijk baat hebben van LT4/LT3 combinatietherapie.
Ondanks dat geen nadelige effecten van deze lage fysiologische LT3 doseringen verwacht worden, zullen wij voor de volledigheid de effecten op enkele schildklierhormoon doelorganen meten. Voor bot betreffen dit bloedmarkers en er zal in een subgroep een DXA scan gemaakt worden bij start en einde van de trial. Voor cardiovasculair/metabool betreft dit gewicht, tailleomtrek, bloeddruk, ECG, en het vetpercentage op de DXA scan. Om naast de subjectieve vragenlijsten de effecten op neurocognitie objectief te kunnen beoordelen, zal er tevens in een subgroep neurocognitieve testen gedaan worden bij start en einde van de trial.
De primaire uitkomstmaat van de studie is de verbetering van vermoeidheidsklachten na 52 weken. Secundaire uitkomstmaten betreffen de overige schildklier gerelateerde persisterende klachten en verdere bovengenoemde eindpunten.
Aan dit onderzoek zullen 15 ziekenhuizen in Nederland deelnemen, waarvan een overzicht verderop volgt. De coördinatie ligt bij het Erasmus MC in Rotterdam.
Deelnemen
Patiënt verwijzen
Voor uw gemak hebben wij een template verwijsbrief gemaakt waar alle essentiële verwijsinformatie makkelijk ingevuld kan worden. Wij vragen u vriendelijk deze te gebruiken. Mochten er na het invullen van deze verwijsbrief nog vragen zijn, dan kan u contact opnemen met onze trialtelefoon (06-29633627).
Hieronder treft u een lijst met deelnemende centra, zodat u uw patiënt naar het dichtstbijzijnde centrum kan verwijzen. In dit overzicht zijn alle onderstreepte centra gestart met de studie.
Voor een verwezen patiënt zal een eerste intakegesprek ingepland worden, waarin de studie nader wordt uitgelegd en informed consent wordt gevraagd. Wij vragen u vriendelijk uw patiënt te wijzen op onze studiewebsite, zodat hij of zij zich alvast kan inlezen.
Legenda
: DEXA-scan
: Neurocognitieve test
| Centrum | Hoofdonderzoeker | Locatie | Extra onderzoek• |
|---|---|---|---|
| O Erasmus MC | Dr. M. Medici | Rotterdam | |
| O Radboudumc | Prof. dr. R.T. Netea-Maier | Nijmegen | |
| O Rijnstate Ziekenhuis | Dr. S.H.P.P. Roerink | Arnhem | |
| O UMC Groningen | Dr. W.T. Zandee | Groningen | |
| Maastricht UMC+ | Dr. B. Havekes | Maastricht | |
| UMC Utrecht | Drs. S.M. van der Leij | Utrecht | |
| Leids Universitair Medisch Centrum | Dr. M. Snel | Leiden | |
| O Amsterdam UMC, locatie AMC | Dr. E. Bruinstroop | Amsterdam | |
| Centrum | Hoofdonderzoeker | Locatie | Extra onderzoek |
|---|---|---|---|
| O Franciscus Vlietland en Gasthuis | Dr. M.E. Kevenaar | Schiedam/ Rotterdam | |
| O Maasstad Ziekenhuis | Dr. C. van Noord | Rotterdam | |
| Máxima Medisch Centrum | Dr. P.C.M. Wouters-van Poppel | Veldhoven | |
| O Admiraal De Ruyter Ziekenhuis | Dr. C.K.A. van den Berge | Goes | |
| Albert Schweitzer Ziekenhuis | Dr. R.M. Kiewiet-Kemper | Dordrecht | |
| O Van Weel-Bethesda Ziekenhuis | Drs. E. van Schaik | Dirksland | |
| Zuyderland Medisch Centrum | Dr. R. Bianchi | Sittard-Geleen |
